赵琼 彭玲

　　浙江大学附属第一医院 胸部肿瘤科

 

　　肺癌是癌症相关死亡率最高的恶性肿瘤之一，罹患率和死亡率在各种恶性肿瘤中始终居于前列。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）已经成为EGFR突变型肺癌的标准一线治疗。EGFR-TKI原发耐药的患者组织常常可以检出如KRAS突变，c-MET扩增等其它基因异常。本文拟就EGFR突变的不同分子表型及临床特征以及治疗策略做一概述。

 

　　1EGFR常见敏感突变型

 

　　临床最常见的EGFR敏感突变为exon 19缺失及exon 21 L858R突变，而exon 20外显子突变主要为耐药突变。EGFR敏感突变的患者接受一线EGFR-TKI治疗能显著延长无疾病进展生存期（PFS），但总生存（OS）鲜有报道延长。LUX-LUNG 3和LUX-LUNG 6的汇总分析提示，与传统化疗相比，阿法替尼能显著延长EGFR突变患者的OS。亚组分析发现OS的延长来自exon 19缺失亚组（HR=0.59，P<0.001）；而在L858R突变患者中，中位OS未见明显延长。

 

　　EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变NSCLC的一线标准治疗，但部分一线TKI进展后患者无法耐受二线化疗。JMIT研究初步分析显示，培美曲赛联合EGFR-TKI与单用TKI相比，中位PFS延长了近5个月（P=0.029）。但化疗联合EGFR-TKI一线治疗使用后，是否能改善患者的OS，让我们拭目以待JIMT的最终结果。

 

　　2EGFR 敏感突变合并其他突变

 

　　1.EGFR合并T790M突变

 

　　T790M原发突变是EGFR-TKI疗效的不良预测因子，即在TKIs治疗前检测出T790M合并19或21外显子敏感突变的患者PFS更短。一项Meta分析显示，相比外显子19缺失突变，原发性T790M突变更多见于与exon 21 L858R突变共存。

 

　　2.EGFR突变伴原发性MET扩增患者的治疗

 

　　有学者在一名老年不吸烟的男性腺癌患者中检测出了EGFR exon 21 L858R突变合并MET扩增，该患者在接受了厄洛替尼+克唑替尼治疗后获益明显，肿瘤明显缩小。2014年ASCO大会上报道了克唑替尼在晚期c-MET扩增的NSCLC中研究，发现克唑替尼能有效治疗c-MET扩增的NSCLC。

 

　　3. EGFR与ALK突变共存

 

　　●EML4-ALK融合的发生率在东方的NSCLC人群中为4.1%。既往认为EML4-ALK融合基因患者与EGFR基因突变为互斥的分子事件，EML4-ALK可能为EGFR耐药的原因。近年来陆续报道了数例EGFR与ALK突变共存的案例。有学者报道了一例EGFR与EML4-ALK突变共存的肺腺癌患者，对厄洛替尼、克唑替尼、AP26113均有效。杨衿记等对977名NSCLC患者进行回顾性的分析，发现1.3%的患者同时存在EGFR与ALK突变，检测EGFR及ALK蛋白磷酸化水平有助于指导靶向药物的应用。EGFR-EML4-ALK突变共存存属于NSCLC的小亚组。

 

　　●不同晚期肺腺癌伴EGFR-EML4-ALK双突变患者对EGFR-TKI和克唑替尼的敏感性不同（个体差异性）

 

　　●p-ALK 和p-EGFR或可作为EGFR-TKI和克唑替尼有效性的预测因子

 

　　3EGFR少见突变及罕见突变

 

　　EGFR经典突变指的是exon 19缺失突变和exon 21 L858R突变，少见突变指T790M、G719X、L861Q和E709X等，而罕见突变则指除经典突变和少见突变的其他突变。目前认为少见及罕见突变对EGFR-TKI效果不显著。回顾性分析EGFR罕见突变NSCLC患者的研究显示：EGFR罕见突变患者接受EGFR-TKI治疗临床获益较小，一线治疗可选择以铂类为基础的化疗方案 。

 

　　二代TKI阿法替尼在EGFR少见突变NSCLC的治疗表现出了前景，来自LUX-Lung2，LUX-Lung3及LUX-Lung6的post-hoc分析提示阿法替尼在EGFR少见突变的NSCLC患者的治疗中具有活性，尤其在Gly719Xaa， Leu861Gln， Ser768Ile突变的患者中 。

 

　　总之，EGFR常见敏感突变患者接受EGFR-TKI有明显获益，未来还需要进一步探索疗效差异的分子生物学机制；EGFR常见敏感突变伴其他基因突变型NSCLC的患者能从相应驱动基因的靶向治疗中获益，未来用药模式值得进一步探索；而对于EGFR少见罕见突变型NSCLC，新一代靶向药物可能为这类患者带来曙光。